VĚDA
Biologické mechanismy ochlazování pokožky hlavy
Biologický výzkum chlazení pokožky hlavy se zaměřil na zkoumání hypotézy, že chlazení snižuje vstup chemoterapeutik do lidských keratinocytů.1
Výzkum provedený Dunnillem a spol. zjistil, že chlazení může snížit vstřebávání léčiv minimálně 4krát a toto snížení se může zvýšit až 8krát v závislosti na použitém buněčném modelu nebo testovaném léčivu.2 Tento výsledek je způsoben řadou identifikovaných mechanismů, které se objevují v důsledku chlazení pokožky hlavy.
Čtyři mechanismy
Chlazení pokožky hlavy
Bylo zjištěno, že následující mechanismy ochlazování pokožky hlavy, pokud se vyskytují v kombinaci, způsobují, že ochlazování pokožky hlavy je cytoprotektivní – což přispívá k uváděné klinické účinnosti při použití v kombinaci s chemoterapií[1] u solidních nádorových onemocnění. Lepší pochopení buněčných mechanismů, kterými chlazení snižuje chemotoxicitu rychle se dělících buněk, nám umožňuje jednak předvídat, u kterých chemoterapeutických režimů bude mít chlazení pokožky hlavy menší účinek, jednak najít řešení, jak jeho účinnost zvýšit.
Dříve se mělo za to, že chlazení pokožky hlavy snižuje cytotoxicitu chemoterapeutik, avšak další experimenty in vitro odhalily další ochranné účinky – např. snížené vstřebávání léčiv, sníženou metabolickou aktivitu a sníženou rychlost dělení buněk vlasových folikulů.
Vazokonstrikce
- Chlazení pokožky hlavy vyvolává vazokonstrikci
- Kožní perfuze léků se sníží na 20-40 % normálních hodnot
- Perfuze chemoterapeutik se snižuje přes vlasový folikul
Vazokonstrikce v detailu
- Vzhledem k tomu, že teplota chladicí čepice je výrazně nižší než normální teplota kůže, ochlazování pokožky hlavy vyvolává zúžení cév a následně snížení krevního průtoku na 20-40 % normální úrovně krevního průtoku.
- Snížení průtoku krve vede ke snížení rozsahu působení léků, a tedy k celkovému poškození vlasových folikulů.
Snížené vstřebávání léku do buňky vlasového folikulu
Rychlost vstřebávání léčiv přes plazmatickou membránu se při nízké teplotě snižuje v důsledku:
- Snížení aktivního transportu nebo snížení difuze cytotoxického léčiva
V důsledku:
- Snížení buněčné aktivity vlasových folikulů
- Snížená kinetická energie a tekutost membrán
Snížená absorpce léků v detailu
- Aktivní transport prostřednictvím membránových proteinů a pasivní difúze jsou procesy, kterými se chemoterapeutika (např. antracyklin doxorubicin) dostávají do buňky přes buněčnou membránu.
- „Nízké teploty mohou způsobit výrazné snížení aktivního transportu, protože transport je proces závislý na energii (a tedy na metabolismu).“
- Hypotermie může také snížit fluiditu membrán, protože snížení teploty způsobuje strukturální změny plazmatické membrány, což může výrazně snížit její propustnost pro chemoterapeutika.
- Protože chlazení potlačuje oba tyto možné mechanismy, kterými se léčiva dostávají do vlasových folikulů, může způsobit výrazné snížení buněčného příjmu léčiv.
- Výše uvedené bylo prokázáno biologickými studiemi s použitím buněčných kultur odebraných z proliferační subpopulace buněk vlasových folikulů.
Snížená rychlost dělení buněk vlasového folikulu
- Dělení buněk je proces závislý na energii
- Chlazení může zpomalit rychlost tohoto dělení, čímž se tyto buňky stanou méně náchylné k tomu, aby se na ně zaměřily chemoterapeutika.
Redukované buněčné dělení v detailu
- Během aktivní fáze růstu vlasových folikulů jsou tedy buňky ve folikulích, neustále stimulované růstovými faktory, ve vysoce proliferačním stavu. V důsledku toho jsou tyto buňky zranitelnější vůči cytotoxickému účinku chemoterapeutik.
- Chlazení snižuje metabolickou aktivitu buněk a v důsledku toho se snižuje rychlost dělení buněk, což způsobuje, že tyto buňky vlasových folikulů jsou méně náchylné k působení chemoterapeutik.
- To je důležité zejména u chemoterapeutik, která jsou zaměřena na specifické fáze buněčného cyklu, jako jsou například léky zaměřené na mitózu a destrukci mikrotubulů (taxany).
Snížená metabolická aktivita
- Kromě mitózy snižuje ochlazení rychlost metabolismu buněk, a proto se zpomaluje řada buněčných procesů – například oxidace.
Snížená metabolická aktivita v detailu
- Nespočet biologických reakcí, které probíhají uvnitř buněk, jako je metabolismus, růst a smrt buněk, je katalyzován enzymy – které jsou výrazně závislé na teplotě.
- Snížení teploty tak může způsobit zpomalení buněčných procesů, které se mohou podílet na cytotoxicitě zprostředkované chemoterapeutickými léky – především na tvorbě reaktivních forem kyslíku, oxidačním poškození a nakonec na destrukci buněk. Zpomalení těchto procesů by mohlo pomoci zmírnit toxicitu a poškození vlasových folikulů.
